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　　藥物中的元素雜質(zhì)來源很多，主要是在藥物生產(chǎn)或儲(chǔ)存過程中產(chǎn)生、添加或無意中引入的物質(zhì)。由于藥物中的元素雜質(zhì)不能為患者提供任何治療益處，并可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，還可能對(duì)藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，因此建立分析評(píng)估以減少藥物中的元素雜質(zhì)或允許元素雜質(zhì)的可接受濃度范圍尤為重要。《國際人類藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）Q3D元素雜質(zhì)指南》提出，應(yīng)對(duì)藥物中可能存在的元素雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析和評(píng)估，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

　　元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估限制最低元素雜質(zhì)含量元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括兩個(gè)方面，包括風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

　　風(fēng)險(xiǎn)分析

　　首先，識(shí)別可能引入元素雜質(zhì)的來源，并找到將其引入藥物的方式，如原料藥和輔料生產(chǎn)中添加的催化劑或無機(jī)試劑中可能存在的元素雜質(zhì)，以及與藥品接觸的生產(chǎn)設(shè)備、包裝容器等可能引入的元素雜質(zhì)

　　API有必要了解原料藥的生產(chǎn)過程中是否有意添加金屬離子，如常用的金屬催化劑。一般為Fe、Co、Ni等元素，均為評(píng)價(jià)元素雜質(zhì)。用于生產(chǎn)溶劑型原料藥的溶劑根據(jù)其化學(xué)成分分為有機(jī)溶劑和無機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑通常為醇、酮、酯、醚、苯、碳?xì)浠衔锏取＿@些溶劑通常不含金屬離子，通常不需要評(píng)估；供應(yīng)商應(yīng)對(duì)硫酸、鹽酸等無機(jī)溶劑進(jìn)行重金屬檢測自檢，并根據(jù)檢測結(jié)果確認(rèn)評(píng)價(jià)。同時(shí)，還應(yīng)注意原料藥原料藥的影響，并對(duì)原料藥的合成路線和生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估，以確定是否可能引入元素雜質(zhì)。需要制定原料中元素雜質(zhì)的控制策略

　　賦形劑賦形劑在藥物處方中占很大比例，因此防止元素雜質(zhì)進(jìn)入賦形劑尤其重要。需要確定輔助材料的類型和每種輔助材料中元素雜質(zhì)的水平，主要參考輔助材料供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)部控制檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。由于輔料的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)主要以《中國藥典》和《歐洲藥典》為依據(jù)，檢驗(yàn)項(xiàng)目不一定包括所有待測元素，因此可以通過全元素掃描

　　生產(chǎn)設(shè)備檢測輔料中的元素雜質(zhì)含量大多數(shù)制藥設(shè)備由金屬材料制成，普通材料中不含1類元素，但涉及一些2a和3類元素，如CO、Ni、Mo、Cr等，其中2a類元素應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其余應(yīng)根據(jù)制劑的給藥途徑確定。原料藥生產(chǎn)工具大多為聚合物材料，如聚乙烯、聚丙烯等，通常不涉及待評(píng)價(jià)的元素雜質(zhì)

　　設(shè)備和生產(chǎn)工具將元素雜質(zhì)引入原料藥的風(fēng)險(xiǎn)主要來自工藝設(shè)備在非正常使用情況下釋放的雜質(zhì)，如磨損、腐蝕和生銹，以及生產(chǎn)過程中與物流直接接觸的工藝管道、管件和密封件帶入或釋放的雜質(zhì)。因此，設(shè)備因素引入的元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)基于確認(rèn)各種設(shè)備和主要器具的材料，結(jié)合生產(chǎn)過程中使用的溶劑，考慮可能的腐蝕和金屬離子攜帶，以及設(shè)備潤滑劑引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，管件和密封件

　　包裝材料從藥品上市到有效期，藥品始終與包裝材料接觸。因此，包裝材料中所含的元素雜質(zhì)可能會(huì)通過遷移進(jìn)入藥物，影響藥物的穩(wěn)定性和安全性。一般情況下，該比例常用于注射劑、片劑、口服液等劑型，按材質(zhì)可分為鈉鈣玻璃和硼硅酸鹽玻璃；金屬常用于軟膏、氣溶膠等的包裝；塑料常用于片劑、膠囊和眼藥水的包裝，按材料可分為高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚氯乙烯等；橡膠通常用作容器的橡膠塞和墊圈，根據(jù)材料可分為異戊二烯橡膠、鹵化丁基橡膠等。由于有許多包裝材料、不同的包裝容器和不同的制劑，所含元素應(yīng)結(jié)合特定包裝材料的成分和添加劑信息進(jìn)行評(píng)估

　　從容器系統(tǒng)中浸出并引入固定藥物的元素雜質(zhì)的可能性很低，但對(duì)于液體和半固體藥物，以這種方式引入元素雜質(zhì)的可能性很高。應(yīng)驗(yàn)證藥品最終包裝的兼容性和有效性，以確認(rèn)重金屬殘留，并減少引入雜質(zhì)的可能性

　　生產(chǎn)用水水是制藥生產(chǎn)過程中使用最廣泛的原料之一。制藥工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和無菌注射用水。工藝用水的制備通常采用高壓泵、過濾器、離子交換器、去離子裝置、軟化劑、反滲透、蒸餾水機(jī)、儲(chǔ)罐管道等設(shè)備。事實(shí)證明，在藥物生產(chǎn)過程中使用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的注射用水可以大大降低元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)

　　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果分析各元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)水平，確定風(fēng)險(xiǎn)控制的風(fēng)險(xiǎn)類型和關(guān)鍵控制點(diǎn)，測量元素雜質(zhì)水平，并與主管的PDE進(jìn)行比較，評(píng)估藥物中元素雜質(zhì)的可能性以及是否需要額外控制

　　元素雜質(zhì)檢測方法通常，電感耦合等離子體光譜法（ICP-OES）和電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）用于檢測元素雜質(zhì)。這兩種方法具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確度，可以檢測藥物中殘留量較低的元素雜質(zhì)。它們是目前評(píng)價(jià)和分析元素雜質(zhì)的主要檢測方法

　　原料藥和輔料中的元素雜質(zhì)可以通過元素掃描來檢測，以確定原料藥和輔料中的元素雜質(zhì)水平；可模擬生產(chǎn)設(shè)備和包裝材料進(jìn)行萃取，檢測萃取液中的元素雜質(zhì)，評(píng)估元素雜質(zhì)引入風(fēng)險(xiǎn)

　　元素雜質(zhì)控制ICH Q3D元素雜質(zhì)指南以已建立PDE的30%作為控制閾值和元素雜質(zhì)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。如果制劑中所有來源的該元素雜質(zhì)的總含量始終小于PDE的30%，則意味著當(dāng)前的控制方法是有效的，對(duì)于藥物中的高危元素雜質(zhì)，無需對(duì)該元素進(jìn)行額外控制，可以選擇三個(gè)連續(xù)的商業(yè)批次的藥物來評(píng)估相應(yīng)元素雜質(zhì)的存在水平，并制定相應(yīng)的控制策略。如果檢測水平遠(yuǎn)低于控制閾值，則表明所采取的實(shí)施措施是可行的，無需額外控制；如果檢測級(jí)別高于控制閾值。根據(jù)該要素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目可以得到相應(yīng)的控制

　　英格爾制藥是英格爾集團(tuán)的核心領(lǐng)域之一。其業(yè)務(wù)涵蓋藥物研發(fā)cro服務(wù)、藥物研究、配伍研究、密封研究、藥物標(biāo)準(zhǔn)檢測服務(wù)、生物制品研發(fā)與檢測服務(wù)、生物安全研發(fā)與檢測服務(wù)、醫(yī)療器械綜合服務(wù)等領(lǐng)域。我們致力于為客戶提供研發(fā)、分析和測試的一站式服務(wù)，有效幫助企業(yè)縮短研發(fā)周期，實(shí)現(xiàn)更快、更安全的藥品和醫(yī)療器械研發(fā)和營銷。