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　　殘留溶劑也是藥品中的一種雜質(zhì)，和有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)一樣，更要引起我們的重視。溶劑通常用于原料藥、中間體、輔料和制劑的生產(chǎn)。原料合成中使用的一種或多種溶劑可能會影響產(chǎn)品的溶解度、晶型、收率和雜質(zhì)水平。在其他過程中，溶劑可能對關(guān)鍵質(zhì)量屬性沒有影響。ICHQ3C的指南明確指出，在生產(chǎn)過程中，應(yīng)使用毒性最低、預(yù)期目的的溶劑，殘留量應(yīng)控制在最低實用水平，因為它們沒有治療目的。

　　原料或輔料生產(chǎn)和制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化合物稱為殘留溶劑。在現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)下，這些溶劑不能被完全除去。根據(jù)其對人體健康的潛在危害，可分為以下三類:1類溶劑:應(yīng)避免使用的溶劑——已知人體致癌物、強(qiáng)烈懷疑人體致癌物、環(huán)境危害物。第2類溶劑:應(yīng)限制使用的溶劑——無遺傳毒性的動物致癌物，或可能引起神經(jīng)毒性或致畸等其他不可逆毒性的溶劑，以及可能具有其他嚴(yán)重但可逆毒性的溶劑。第3類溶劑:潛在毒性低的溶劑——對人體潛在毒性低的溶劑，因此無需設(shè)定基于健康的接觸限值。

　　在制定可接受的殘留溶劑標(biāo)準(zhǔn)之前，應(yīng)仔細(xì)審查當(dāng)前的ICH指南、適當(dāng)?shù)膰宜幍浜捅O(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，以確保符合要求。1類殘留溶劑的限量應(yīng)根據(jù)公布的特定化合物的濃度限值或公布的特定限值(毒理學(xué)數(shù)據(jù)TD50)計算，限值=TD50(mg/kg/天)*50kg/50000/最大日劑量；2類殘留溶劑的限量應(yīng)根據(jù)其毒理學(xué)數(shù)據(jù)PDE計算，濃度(ppm)=1000×PDE/or10g的最大日劑量，3類溶劑的限量不應(yīng)大于0.5%。

　　第1類溶劑:應(yīng)避免使用的溶劑，如苯、四氯化碳、三氯乙烷等。生產(chǎn)者應(yīng)證明毒性較小的溶劑不能達(dá)到預(yù)期目的，但必須使用1類溶劑，并應(yīng)根據(jù)安全要求或盡可能低地減少其在最終產(chǎn)品中的殘留。1類溶劑可作為反應(yīng)試劑或合成副產(chǎn)物生產(chǎn)。例如，苯可能是在指定的管制起始材料合成路線的早期階段的材料；它可能是反應(yīng)的副產(chǎn)品。例如，在格氏反應(yīng)中，過量的苯基鹵化鎂可被氫化成苯；它也可用作工藝生產(chǎn)溶劑(甲苯、丙酮)中的相關(guān)物質(zhì)。2當(dāng)1類溶劑被確定為潛在雜質(zhì)時，應(yīng)當(dāng)生成數(shù)據(jù)以支持它們在產(chǎn)品中的殘留水平。在大多數(shù)情況下，這種控制策略適用于起始物料、中間體、溶劑和原料藥。然而，在某些情況下，可以對劑型本身進(jìn)行測試，以確保1類溶劑在加工過程中不會濃縮。第1類溶劑的限制非常低，分析方法的開發(fā)、驗證和轉(zhuǎn)移可能具有挑戰(zhàn)性。ICHQ3C要求對1類溶劑進(jìn)行鑒別和定量，在多批次數(shù)據(jù)的支持下，可以由定量檢測改為限量檢測。

　　第2類溶劑:應(yīng)限制使用的溶劑。安全性研究表明，第二類溶劑的毒性低于第一類溶劑，但它們在藥品中的使用也應(yīng)受到限制。由于其固有的毒性，殘留物也應(yīng)受到控制。

　　第3類溶劑:潛在毒性低的溶劑——對人體潛在毒性低的溶劑，因此無需設(shè)定基于健康的接觸限值。3類溶劑毒性低，在生產(chǎn)中常用。不超過0.5%是可接受的，但由于產(chǎn)品性能，可能有必要降低3類溶劑的限制。此外，盡管有ICHQ3C指南，一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能要求殘留溶劑的量應(yīng)基于批次歷史的下限。

　　毒性數(shù)據(jù)不足的溶劑:該類溶劑也可用于藥品生產(chǎn)，但需要充分的非臨床理由。這可能既耗時又昂貴。因此，首選2類和3類溶劑，沒有足夠毒性信息的溶劑只能在評估所有其他選項后使用。

　　在合成過程中使用甲基碘(非誘變致癌物)和表氯醇(誘變致癌物)實際上是不可避免的。不使用此類試劑構(gòu)建C-C和C-N是不切實際的，其限值是根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)計算的；醇與潛鹵酸反應(yīng)生成鹵代烷，再與甲磺酸反應(yīng)生成烷基磺酸鹽。在這種情況下，應(yīng)選擇合適的溶劑來避免這種反應(yīng)，否則殘留水平應(yīng)控制在限值以下。

　　理想情況下，殘留溶劑的水平應(yīng)控制在生產(chǎn)過程中的適當(dāng)步驟，最后一步使用的溶劑在DS或DP中指定和控制。根據(jù)DS生產(chǎn)過程前幾個步驟中的溶劑水平，可能還需要指定這些溶劑。如果已經(jīng)證實，在6個連續(xù)中試批次或3個連續(xù)生產(chǎn)批次中，前一步驟中的殘留溶劑水平?jīng)]有超過PDE限值的10%,則DS中可能沒有規(guī)定前一步驟中使用的2類溶劑。殘留溶劑應(yīng)符合DP中的PDE。為了確保DP的安全性并符合驗收標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)者可以檢查DP或檢測單個成分(原輔料)并計算DP中的殘留溶劑水平或進(jìn)行風(fēng)險評估，以確保殘留溶劑符合法規(guī)要求。如果采用風(fēng)險評估方法，殘留溶劑水平的信息可以從供應(yīng)商的COA、合規(guī)狀態(tài)和DMF文件中獲得。出于專有原因，供應(yīng)商可能不愿意提供生產(chǎn)過程中的單個溶劑信息。在這種情況下，供應(yīng)商聲明材料符合要求是可以接受的。如果在制備過程中使用溶劑，則需要對其進(jìn)行控制。