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　　什么是創(chuàng)新藥物？完整的R&D循環(huán)，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)藥物。創(chuàng)新藥又稱原研藥，是相對于仿制藥而言的概念，是指從機(jī)理到源頭進(jìn)行研究開發(fā)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)，并有完整充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，首次獲得批準(zhǔn)的藥品。按照藥物研發(fā)的常規(guī)流程，一個藥物從目標(biāo)確定到最終獲批上市的整個研發(fā)周期通常需要十幾年。專利保護(hù)期滿后，會被大量復(fù)制。除了我們傳統(tǒng)的小分子化合物(如阿司匹林、青蒿素)，現(xiàn)代藥物的概念還包括肽、蛋白質(zhì)和抗體、(寡核苷酸)核苷酸、小分子-抗體復(fù)合物、疫苗等。

　　1.藥物靶標(biāo)和生物標(biāo)志物的選擇和確認(rèn)。

　　藥物臨床失敗的原因主要有兩個:一是不起作用；第二，它們不安全。因此，開發(fā)新藥最重要的步驟之一是選擇和確認(rèn)靶點(diǎn)。

　　靶標(biāo)是一個廣義的術(shù)語，可以適用于一系列的生物體，如蛋白質(zhì)、基因、RNA等。一個好的靶點(diǎn)需要是有效的、安全的、臨床上可行的、有商業(yè)價值的，最重要的是，它應(yīng)該是“可用藥的”。所有藥物分子都是通過與靶標(biāo)結(jié)合引起生物反應(yīng)的。一些靶標(biāo)可能更容易與小分子藥物結(jié)合，如G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，而抗體靶標(biāo)則擅長阻斷蛋白-蛋白相互作用。

　　目前尋找和確認(rèn)靶標(biāo)的方法有兩種:一種是通過基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型，或者通過基因敲除進(jìn)行驗(yàn)證；其次，反義寡核苷酸(ASOs)技術(shù)用于通過抑制特定蛋白質(zhì)的信使RNA的翻譯來驗(yàn)證。現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展和人類基因圖譜的建立，使人們對疾病的機(jī)制有了更準(zhǔn)確的認(rèn)識，也為新藥的開發(fā)提供了明確的方向和具體的靶點(diǎn)。

　　2.鉛化合物的測定

　　一旦選定了藥物作用的靶點(diǎn)，藥物化學(xué)家必須首先找到對該靶點(diǎn)有作用的化合物。這種化合物可以來自天然產(chǎn)物(動物、植物、海洋生物)；也可以是根據(jù)目標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，通過計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)合成的化合物；也可根據(jù)文獻(xiàn)報道或其他項(xiàng)目前期研究發(fā)現(xiàn)。比如某一類化合物有藥理活性或作用于靶點(diǎn)的副作用等等。偉哥，一種治療勃起功能障礙的藥物，就是從它的副作用發(fā)展而來的。目前，我們常用的方法是由國外R&D機(jī)構(gòu)跟蹤某一靶標(biāo)的藥物開發(fā)，以其化合物為先導(dǎo)，希望設(shè)計(jì)出更好的化合物。

　　3.構(gòu)效關(guān)系研究和活性化合物篩選。

　　圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成了大量的新化合物。通過對合成化合物的活性數(shù)據(jù)和化合物的構(gòu)效關(guān)系的分析，進(jìn)一步有效地指導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的后續(xù)優(yōu)化和修飾，以獲得活性更好的化合物。在這個階段，需要對該化合物進(jìn)行更詳細(xì)的ADME特性分析和細(xì)胞毒性試驗(yàn)，還必須考慮該化合物大規(guī)模合成及其GMP制造工藝的可行性。

　　4.候選藥物的選擇

　　通過對構(gòu)效關(guān)系的研究，經(jīng)過多輪優(yōu)化，篩選出所有符合基本生物活性的最佳化合物，一般選擇它們作為候選藥物進(jìn)入開發(fā)。至此，從事新藥發(fā)現(xiàn)的藥物化學(xué)家的工作告一段落。

　　一旦申請獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，新藥就可以正式投放市場，供醫(yī)生和患者選擇。但是，新藥持有人必須定期向藥品監(jiān)督管理局提交相關(guān)信息，包括藥物的副作用和質(zhì)量管理記錄。對于某些藥物和藥品管理部門，將要求進(jìn)行第四階段臨床試驗(yàn)，以觀察長期副作用。

　　如果能走到這一步，我們暫時就完成了。很少有藥物能從最初的候選化合物發(fā)展到這一步。然而，市場的批準(zhǔn)并不意味著這種藥物可以高枕無憂。因?yàn)檫€有一步。